利用小分子破解超級細菌的護盾，萬古黴素再次發揮效力。(圖/AI)
1928年，英國細菌學家佛萊明（Alexander Fleming）發現青黴素，開啟現代抗生素時代。抗生素的問世，使許多過去可能致命的細菌感染首次有了有效治療手段，也大幅提高外科手術、癌症治療與重症醫療的安全性。
然而，細菌並沒有坐以待斃。經過數十年的演化與抗生素使用，愈來愈多細菌發展出抗藥性，使原本有效的抗生素逐漸失去作用。更棘手的是，新型抗生素的研發速度遠遠追不上抗藥性細菌出現的速度。
面對這場抗藥性危機，科學家開始轉換思路：與其不斷尋找全新的抗生素，能不能想辦法讓已經失效的老藥重新恢復戰力？
每日科學(Scitech Daily)報導，美國冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory，CSHL）與史克里普斯研究所（Scripps Research）的研究團隊找到一條可能的途徑。他們發現，一種名為「pghi-4」的小分子，可以干擾細菌的抗藥機制，使重要的老牌抗生素「萬古黴素」（vancomycin）重新對抗藥性細菌產生殺菌效果。
當細菌演化出抗藥性機制後，曾經可靠的抗生素便可能逐漸失去效力。隨著抗藥性蔓延，原本容易控制的感染可能重新成為致命疾病，甚至使常規手術、器官移植與癌症化療面臨更高感染風險。
因此，研究人員開始跳脫「尋找全新抗生素」的傳統思維，其中一種策略就是開發「抗生素佐劑」（antibiotic adjuvant）。
這類化合物本身不一定負責殺死細菌，而是專門破壞細菌的抗藥性機制，就像先拆掉敵人的防禦工事，再讓原有的抗生素重新發動攻擊。
冷泉港實驗室化學家摩斯（John Moses）及其團隊，多年來一直研究如何利用新的化學反應，更快速地製造具有潛在藥理作用的分子。
其中一項重要技術稱為「多樣性導向點擊化學」（Diversity-Oriented Clicking，DOC）。利用這套方法，摩西實驗室建立了一座包含150多種不同分子結構的化合物庫，供研究人員篩選可能具有生物活性的分子，並已應用於抗生素抗藥性及癌症研究。
這次，冷泉港實驗室與史克里普斯研究所的團隊將研究焦點放在「分泌型抗原A」（secreted antigen A，SagA）上。SagA是一種與細菌抗生素抗藥性相關的酵素，而研究人員發現，化合物庫中的小分子pghi-4能夠抑制這種酵素。
pghi-4最早於2020年由摩斯實驗室發現。研究人員進一步將它與萬古黴素搭配，用來對付具有抗藥性的糞腸球菌（Enterococcus faecium）時，發現原本失去效果的萬古黴素重新恢復殺死細菌的能力。
這點尤其重要，因為萬古黴素長期以來一直是治療嚴重革蘭氏陽性菌感染的重要藥物，尤其是在其他抗生素失效後，經常扮演「最後防線」之一。隨著抗萬古黴素菌株出現，醫師可以使用的治療選項也愈來愈少。
值得注意的是，pghi-4並不是另一種直接殺菌的新抗生素。它的作用更像是替萬古黴素「解除封印」：先破壞細菌用來抵抗藥物的機制，再讓原有抗生素重新發揮作用。
有趣的是，pghi-4並不是研究團隊為了尋找新抗生素而特別設計出來的。
它源自更基礎的化學研究。摩西團隊原本的目標，是發展新的化學反應，快速製造結構多樣的小分子，再把這些分子交給不同領域的研究團隊進行生物活性測試。
摩西表示，這項成果正是從基礎化學研究中誕生。新的化學反應讓團隊找到第一個能夠抑制重要抗藥性相關酵素的化合物，而研究人員仍持續擴充分子資料庫，希望提供更多化合物供不同研究團隊測試。
研究人員也希望，未來透過開放這套分子庫，能找出更多可以破解細菌抗藥機制的化合物，甚至將類似策略應用於抗藥性結核菌等更棘手的病原體。
隨著全球抗生素抗藥性問題持續惡化，人類下一代的「超級抗生素」或許不一定是一種全新的藥物。
另一條可能更快速的道路，是替那些已經使用數十年的老抗生素找到新的「搭檔」——利用小分子瓦解超級細菌的防禦，再讓原本失去作用的抗生素重新恢復殺菌能力。pghi-4與萬古黴素的組合，正展示了這種「讓老藥重返戰場」策略的潛力。
2026/08/02 23:34
轉載自中時新聞網: https://www.chinatimes.com/realtimenews/20260802002764-260408
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